隆庆六年，穆宗驾崩，10岁的朱翊钧即位，年号万历，嘉靖四十一年，八月十七日，朱翊钧出生在裕王府，是穆宗朱载垕的第三子。穆宗有四子，长子朱翊釴、次子朱翊钤，俱早亡。四子朱翊镠与朱翊钧同为李氏所生。
朱翊钧的诞生给裕王府带来欢乐，王府张灯结彩，来道贺的人络绎不绝，热闹非凡。然而，这种喜庆的气氛很快就烟消云散了，代之的是人人自危的恐怖现象。原来朱翊钧的祖父嘉靖皇帝，对于这个皇孙的出世并不高兴，而是产生一种愤恨的心理。
因此，关于朱翊钧的诞生，没人敢报告皇帝，更不敢为之起名字，直到5岁时，这个皇孙才有了朱翊钧这个名字。穆宗说：赐你名字，名为钧，是说圣王制驭天下，犹如制器之转钧也，含义非常重大。你当念念不忘。
万历帝是穆宗的独子，隆庆二年，三月十一日，朱翊钧被立为皇太子，正位东宫。万历的生母李太后身世卑微原是宫人，后来母以子贵才晋升为贵妃。皇太子就是未来的皇帝，将来要治国治民，必须从小接受教育，了解以往帝王承业治国的经验教训，熟悉朝章典故，掌握驾驭臣民的本领。万历帝虽然年幼，却很懂得这个道理。穆宗任命一批大臣为教官，辅导他读书。朱翊钧学习非常用功。
其母李氏“教子颇严。帝或不读书，即召使长跪。每御讲筵入，尝令效讲臣进讲于前。遇朝期，五更至帝寝所，呼曰‘帝起’，敕左右掖帝坐，取水为盥面，挚之登辇以出”。由于讲官的尽心辅导，李太后的严格管教，以及他本人的刻苦努力，万历帝年渐长而学愈进。他自己后来也常常十分得意地说：“朕五岁即能读书。”
隆庆六年，五月二十二日，宫中传出隆庆帝病危的消息。二十五日，内阁大学士高拱、张居正、高仪被召入宫中。高拱等人进入寝宫东偏室，见隆庆帝坐在御榻上，榻边帘后坐着皇后陈氏、皇贵妃李氏，10岁的太子朱翊钧就立在御榻的右边。隆庆帝抓住高拱的手，临危托孤，“以全国使先生劳累”。司礼监太监冯保宣读给太子朱翊钧的遗诏： “遗诏与皇太子。朕不行了，皇帝你做。一应礼仪自有该部题请而行。你要依三辅臣并司礼监辅导，进学修德，用贤使能，无事荒怠，保守帝业。”三位大学士受托之后，掩泪而出。
第二天，隆庆帝即崩于乾清宫。六月初十，皇太子朱翊钧正式即位，次年改元万历。
即位之后，在读书方面，明神宗也是从一开始就坚持按照祖宗旧制，举日讲，御经筵，读经传、史书。在明朝的众皇帝中，除太祖之外，像神宗那样确实是不多见的。万历朝举人沈德符记叙，神宗即位后，就按照内阁首辅张居正的建议，每天于太阳初出时就驾幸文华殿，听儒臣讲读经书。然后少息片刻，复回讲席，再读史书。至午饭完毕时始返回宫内。只有每月逢三、六、九常朝之日，才暂免讲读。除此之外，即使是隆冬盛暑亦从不间断。
故十年之中，“圣学日新，坐致太平之治。昔英宗御极亦在幼冲，初不闻三杨诸公有此朝夕纳诲，遂使王振得盗国柄，几危宗社。则今上早年励精，真可只千古矣”。
明神宗即位时，摆在他面前一个突出的问题就是“柄臣相轧，门户渐开，而帝未能振肃朝纲，矫除积习”。这个问题，以后变得更为激烈。按照隆庆帝的布置，高拱是外廷的顾命大臣中排名最前的；在宫中，朱翊钧自然依靠冯保。但是，冯保与高拱的关系非常恶劣。此前，司礼监掌印太监职位空缺，高拱先后推荐了陈洪、孟冲，就是不愿让冯保做掌印太监。神宗自己在登极诏中也命令他们：朕方在冲年，尚赖文武亲贤，“共图化理”，“与民更始”。
冯保此人知书达礼，又喜爱琴棋书画，很有涵养，所以很受隆庆帝的喜爱。冯保利用皇权更迭之间的权力真空，轻松地通过一道遗诏，就驱走了孟冲，自己做了掌印太监。但是，就高拱来说，对冯保自然是必欲除之而后快，在高拱的授意下，工科都给事中程文、吏科都给事中雒遵、礼科都给事中陆树德都开始弹劾冯保。
由此，一场政治斗争势必不免，斗争中，冲突双方是冯保和高拱，而张居正表面上是帮助高拱的。但实际上，张居正与冯保关系非常密切，早就预谋赶走高拱。
明穆宗末年，高拱为内阁首辅。高拱，“性直而傲”，“持论多偏”，说话随便，常常为此得罪人。他与徐阶有矛盾，在徐阶谢政归里以后，高拱即“扼阶不遗余力”，为此又与张居正关系破裂，成为冤家对头。高拱主阁，坚持反对宦官越权，为此触犯了当时内廷的大红人太监冯保。冯保遂与张居正内外串通起来，欲置高拱于死地。
穆宗去世时，高拱以主幼国危，痛哭时说了一句：“十岁太子如何治天下。”神宗即位后，冯保将这句话加以歪曲，改成“高公讲，十岁小孩哪能决事当皇帝”。神宗听到这话，“专权之疑，深中帝心”。他不问高拱说此话的背景，是否属实，即于隆庆六年六月十六日将他免职，以张居正取代他的位置。此后神宗，始终坚持自操威柄。他说过“若用舍予夺，不由朝廷，朕将何以治天下！”高拱一走，高仪也惊得呕血三日而亡，三位内阁顾命大臣中只剩下张居正一人。
同时，在经济和政治方面的问题也堆积如山。面对着这些重重的困难，万历帝没有畏缩不前，为了“皇图永固”，他以“少年天子”的气派，牢牢抓住“用人唯我”、生杀予夺在朝廷这根权柄，励精图治，推行新政，神宗在位前十年中很有所作为。
张居正为内阁首辅以后，神宗将内廷的事务托给冯保，“而大柄悉以委居正”。对张居正不仅委以重任，而且尊礼有加，言必称“元辅张先生”，或“张先生”，从不直呼其名。
隆庆六年，六月十九日，张居正刚刚走马上任几天，神宗就在平台，单独召见他，共商大计。由于明穆宗在位从没有召见过大臣，所以这事在当时曾引起轰动，使廷臣看到神宗承业治国的精神和决心，又大大提高了张居正的威信。
明神宗从思想上到行动上，全力支持张居正，合力进行改革，推行新政。政治改革的主要措施，是万历元年，推行的章奏“考成法”。它是针对官僚作风和文牍主义而提出的，意在“尊主权，课吏职，信赏罚，一号令”，提高朝廷机构办事效率。按照考成法的要求，事必专任，立限完成；层层监督，各负其责。明神宗说：“事不考成，何由底绩。”其时，因为神宗年幼，对祖制还不十分明白，不晓得个中的利害关系。后来，他意识到张居正的权力过大，“几乎震主”，这无疑是一个重要原因。
经济领域的改革，一是清丈全国田亩；二是推广“一条鞭法”。这是万历初年整个社会改革的中心环节，也最有意义与成绩。清丈田亩，又称“清丈田粮”，目的是为了纠正田制混乱。这是继洪武朝之后进行的又一次全国性的土地大清丈。
万历六年，十一月，明神宗下令在福建进行试点。中心问题是为了改变有田者不交纳税粮、无田者苦于赔纳的怪现象，使田亩与税粮挂钩。由于明神宗态度明确，张居正指导得力，坚决排除阻力，试点工作进行得颇为顺利。
至万历八年，九月，福建“清丈田粮事竣”。神宗与张居正因势利导，趁热打铁，立即通行全国清丈。户部奉旨就清丈范围、职责、政策、方法、费用、期限等制定了八项规定，于同年十一月下发各地。
至万历十年，十二月，各省均按三年期限基本完成，总计支出新增一百四十余万顷。推广“一条鞭法”，是当时经济改革的又一出重头戏。万历九年，一条鞭法已在全国各地“尽行之”。这标志着整个张居正改革已经取得了重大胜利。
万历朝的前10年，在小皇帝的支持下，张居正在政治上、经济上进行大刀阔斧的改革，政府面貌焕然一新，经济状况也大为改善。万历十年，六月，一代名臣张居正病逝，神宗从此开始亲政。
这次改革，始于万历元年，至万历十年基本结束。它是明中叶以来地主阶级革新自救运动的继续和发展，也是明后期政治、经济关系新变动的深刻反映。其范围，覆盖政治、经济诸方面。具体步骤是，前五年以政治改革为重点，后五年以经济改革为主要任务。十年改革取得了非常大的成就，扭转了正德、嘉靖两朝以来形成的颓势。
