小字二十三，因此又被叫阿三。后唐明宗李嗣源为将时，曾掳掠其母魏氏，当时李从珂十馀岁，被李嗣源改名并收为养子。长大后身形雄伟健壮，又骁勇善战，常随李嗣源南征北讨，颇得其喜爱。
李嗣源即帝位后，李从珂曾任河中节度使之职，然因与权臣枢密使安重诲之前有过节，在长兴元年（930年），被安重诲设计解除军权，回京师洛阳居住。次年（931年），安重诲失势，李从珂再受重用，被任命为左卫大将军、西京（长安）留守。长兴三年（932年），被改命为凤翔节度使。长兴四年（933年），封潞王。
后唐应顺元年（934年），闵帝李从厚听信大臣的建议，调动各重要节度使之职，准备削弱藩镇的实力，李从珂恐惧，遂反。李从厚命大军讨伐，眼看凤翔（今陕西凤翔）即将陷落，未料讨伐军将兵骄横，贪图赏赐，李从珂抓住这点诱使讨伐军叛变，反败为胜，不久以摧枯拉朽之势攻入京师洛阳，即帝位，改元清泰，并派人将逃亡的李从厚杀害。
李嗣源之婿石敬瑭时任重镇河东节度使之职，李从珂与他二人当初在李嗣源手下皆以勇力过人着称，彼此存有竞争之心，互相看不顺眼。因此李从珂即位后，对石敬瑭愈发猜忌，而石敬瑭亦有谋反之意。清泰三年（936年），石敬瑭以调镇他处试探，而李从珂果真将石敬瑭改任天平节度使，石敬瑭因此叛变，同时向契丹乞援。李从珂命各镇联合讨伐，不料因联军各怀鬼胎，致大败于团柏谷，石敬瑭与契丹大军得以顺利南下进逼京师洛阳，李从珂无计可施，于闰十一月二十六日（阳历为937年1月11日）自焚而死。死后无谥号及庙号，史家称之为末帝或废帝。
