两年之后益州牧刘璋为防备曹操势力而向刘备求援，刘备便领兵三万入益州，留诸葛亮、关羽、张飞、赵云等人留守荆州，并任命赵云为留营司马，管理军事事务。
此时孙夫人放纵骄横，放任她从东吴带来的侍卫和官吏，多有不法的行为。刘备知晓后特命赵云掌管内事。
孙权获知刘备西征益州之后，便派了大批舟船欲接孙夫人回去，并叫她带刘禅一起归吴。想以此要挟刘备归还荆州。
幸得赵云与张飞一起带兵在长江截住东吴船队，并成功夺回刘禅。
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刘备与刘璋决裂，从葭（jiā）萌进攻刘璋，并召诸葛亮等人入蜀支援。
诸葛亮与赵云、张飞等率军溯江西上，一路平定郡县。
在攻克江州后，兵分两路，赵云率军由外水深入，攻取江阳、犍为等郡。次年与刘备、诸葛亮于成都会合。
刘备攻下成都之后，任命赵云为翊军将军。
刘备平定益州之后，有人主张将成都城中房舍及城外园地桑田分赐给诸将。
赵云反驳说：
“霍去病曾说过匈奴未灭，无用家为。现在国贼不只像匈奴只有一个，所以还不到可以安定下来的时候，须等到天下平定之后，再使众人返回家乡去耕耘田地，这才是最好的决定。
“益州的百姓，刚刚遭遇战祸，现在应该将田宅房产归还给百姓，先让他们安居乐业，然后可以使他们服兵役、纳户税，这样也能得到益州的民心。”
刘备当即便采纳了赵云的建议。
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刘备听从法正黄权等人的建议进攻汉中，汉中守将夏侯渊被黄忠所斩。曹操亲自率领大军来争夺汉中，并运送大量的军粮到北山下，有数千万袋，黄忠认为可趁机夺取这些军粮，赵云于是授予黄忠兵力去取北山。
但是黄忠在约定的时间之后仍未回来，赵云便带着数十骑出了营寨，查看黄忠等人的情况。
恰巧遇到曹操派出的大军，赵云遭到曹军先锋部队的攻击，刚与敌人交手，曹操的大军已来到面前，声势逼人。
赵云便一次又一次地突击曹军阵列，且战且退。
曹军散而复合，赵云突围而出并退入汉军的营寨内，此时部将张著受伤，又被曹军包围，赵云又一次驰马突击曹军，并救出张著，将他带回营寨内。
此时曹军已追至汉军的营寨前，沔阳长张翼正在防守营寨，见曹操大军杀到，便要闭门拒守。
赵云进入大营之后，却下令大开营门，然后令汉军偃旗息鼓。曹军见此情况，怀疑赵云设有伏兵，便向后退去。此时赵云下令鸣击战鼓，鼓声震天，又令军士以弩箭射曹军，曹军惊骇，自相蹂践，坠入汉水中淹死者甚多。
次日，刘备亲自来到赵云兵营察看昨日战斗之处，赞叹说，“子龙一身是胆也！”
于是，设宴欢庆直到黄昏，军中称呼赵云为“虎威将军”。
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章武元年（公元221年），刘备称帝，欲进攻东吴，以报孙权伐取荆州、杀害关羽之仇，赵云上谏说：“国贼是曹操，并不是孙权，灭了曹魏之后，东吴孙权自然会臣服。虽然曹操已经去世，但其子曹丕篡盗皇位，引起公愤，应该利用此民愤，先攻占关中，占据黄河、渭水上游以讨伐逆贼，那么关东义士必裹粮策马以迎王师。不该放置曹魏，反而先打东吴。而且与东吴的战争一旦开始，就不易停止了，伐吴并非上策。”
但愤怒的刘备不听谏言，执意东征，留赵云都督江州。
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刘备东征大军败于夷陵，刘备由秭归逃回永安，赵云进军至永安，而吴军已退。
建兴元年（公元223年），刘备病逝永安宫。后主刘禅继位，赵云由中护军、征南将军，迁为镇东将军，并封为永昌亭侯。
在平定南中并和东吴结盟之后，诸葛亮率领诸将进驻汉中准备北伐，赵云随诸葛亮转驻汉中。
诸葛亮出兵北伐，宣称将由斜谷道出兵，并令赵云、邓芝为疑军，占据箕谷。
魏大将军曹真率领大军阻挡，诸葛亮令赵云、邓芝在斜谷道阻挡曹军而自己率领蜀军主力进攻祁山。赵云、邓芝由于兵弱敌强，失利于箕谷。
赵云随即聚拢部队，固守箕谷，没有造成大损。部队撤退时，赵云亲自断后，阻止曹军追击，因此军资和人员的损失都不大。
而在祁山战场，蜀军主力因其督军马谡违背诸葛亮的指示，举动失宜，被魏将张郃大败于街亭，诸葛亮只好退兵，此次北伐以失败告终，诸葛亮引疚上表自贬三级，赵云也被贬为镇军将军（一说是减少俸禄）。
蜀军退兵时，诸葛亮曾问：“街亭退兵时，我军编制皆混乱成一团；箕谷退兵，编制整齐一如出军之时，这是何故？”
邓芝回答说：“赵将军亲自断后，因此军资没有遗失，人员编制整齐。”
当时赵云军中尚有多余的绢布，诸葛亮下令分给赵云部队将士。
赵云说：“我军军事失利，怎么还能要赏赐呢？请将这些物资全部纳入赤岸府库，在十月寒冬的时候再赏赐给将士们使用。”
诸葛亮对赵云品行大为称赞。
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在正史记载中，赵云有两个儿子和一个女儿，儿子叫赵统和赵广，女儿仅称为赵氏，后来嫁给了关羽的儿子关平，生有一子叫关樾；赵云的妻子，正史没有记载，仅有野史所传的四人。
第一个：樊氏。
樊氏本是昔桂阳太守赵范的寡嫂，赵云随刘备平定江南四郡后，刘备以赵云为桂阳太守。赵范居心叵测，先是和赵云结拜，后在酒宴中，让寡嫂来侍酒，透露了要将自己的寡嫂樊氏嫁给赵云，但遭到赵云的拒绝，赵范逃走后，樊氏亦下落不明。
但是根据野史记载，后来刘备知道这事后，寻得赵范和樊氏。见樊氏的确容貌不俗，而再看赵云，跟随自己九死一生，这么大了还没一个女人，心中愧疚，于是就给赵云做主，将樊氏许配给了赵云。
其实赵云也并不是对樊氏没感觉，只是由于对刘备的忠心让他不想受到赵范的胁迫而已，刘备做主后，赵云欢天喜地的将樊氏娶回了家。东汉末年，其实并没有所谓的处女情结，刘备娶吴懿之妹为后，吴懿之妹本是刘焉的儿媳，也是一个寡妇；而曹丕的正室夫人甄芙（宓fú）也是抢来的女人。
